SULFONILUREAS AUMENTA MUERTE Y RIESGO CARDIOVASCULAR.

SULFONILUREAS AUMENTA MUERTE Y RIESGO CARDIOVASCULAR.

 

Este artículo está dedicado a una residente de Rafalafena  que ahora está rotando por Medicina Interna. DRA Lledó.

Los investigadores aseguran que la metformina, un medicamento oral usado comúnmente para la diabetes, no solo ayuda a estabilizar los niveles de glucemia, también podría ofrecer protección contra la enfermedad cardiaca.

En un estudio en el que participaron más de cien mil residentes de Dinamarca que tomaban metformina u otro grupo de medicamentos orales para la diabetes conocidos como secretagogos de la insulina (SI), los investigadores hallaron que la metformina y los SI gliclazida y repaglinida tenían el menor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte.

Algunos medicamentos, como la metformina, la gliclazida y la repaglinida son más eficaces para reducir el riesgo cardiovascular que otros  .

En investigaciones anteriores, se ha demostrado que la metformina reduce el riesgo de eventos cardiacos adversos mayores y de muerte en cerca de 40 por ciento frente a un placebo. Esto significa que otros medicamentos tendrían que ofrecer muchísima protección para estar al mismo nivel favorable.

Los expertos aseguraran que la metformina es la primera línea de tratamiento recomendada para quien tenga diabetes tipo 2. Los hallazgos de este estudio corroboran esa recomendación.

Aunque los secretagogos de la insulina se recetan ampliamente para la diabetes tipo 2, ya sea por sí mismos o combinados con la metformina, según la información de respaldo del estudio, hace falta información sobre sus efectos cardiovasculares a largo plazo.

Para determinar mejor qué impacto, si lo tienen, conllevan estos medicamentos sobre la salud cardiaca, los investigadores revisaron datos de 107,806 personas mayores de veinte años que vivían en Dinamarca. Todos tomaban un medicamento oral para la diabetes, como metformina, glimepirida, glicazida, glibenclamida (conocida como glyburide en los EE. UU. y Canadá), glipizida, tolbutamida y repaglinida. De este grupo, 9,607 personas habían experimentado un evento cardiovascular anterior, como un ataque cardiaco o un accidente cerebrovascular.

Comparados con la metformina, cuatro de los medicamentos tenían más probabilidades de ser relacionados con mayor riesgo de mortalidad por todas las causas entre quienes no tenían antecedentes de eventos cardiovasculares. El riesgo con la glimepirida fue 32 por ciento superior, mientras que el riesgo aumentó en 19 por ciento para la glibenclamida. Para la glipizida, el riesgo fue 27 por ciento superior y el riesgo de muerte fue 28 por ciento superior para quienes tomaban tolbutamida frente a metformina, según el estudio. Los riesgos fueron aún mayores entre quienes tomaban estos medicamentos y anteriormente habían sufrido un evento cardiovascular.

Los investigadores también hallaron que el riesgo de ataque cardiaco, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular era superior entre quienes tomaban estos medicamentos.

La glicazida y la repaglinida, medicamentos SI, tenían perfiles de riesgo similares a la metformina y no parecieron estar relacionados con mayor riesgo de muerte, ataque cardiaco o accidente cerebrovascular.

“Demostraron  que para todos los resultados, los SI glimepirida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida, presentaron mayor riesgo cuando se compararon con la metformina, mientras que no hubo diferencias estadísticas en el riesgo para la glicazida y la repaglinida frente a la metformina.

El artículo está publicado en1.

Schramm TK,  Darren McGuire D, Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J (2011) doi:10.1093/eurheartj/ehr077 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2011/04/05/eurheartj.ehr077.short?rss=1

Tina Ken Schramm1, Gunnar Hilmar Gislason,Allan Vaag Jeppe Nørgaard Rasmussen, Fredrik Folke, Morten Lock Hansen Emil Loldrup Fosbøl ,Lars Køber , Mette Lykke Norgaard, Mette Madsen, Peter Riis Hansen. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. European Heart Journal (2011) 32, 1900–1908 doi:10.1093/eurheartj/ehr077.

Aims The impact of insulin secretagogues (ISs) on long-term major clinical outcomes in type 2 diabetes remains unclear.

We examined mortality and cardiovascular risk associated with all available ISs compared with metformin in a nationwide study.

Methods and results

All Danish residents .20 years, initiating single-agent ISs or metformin between 1997 and 2006 were followed for up to 9 years (median 3.3 years) by individual-level linkage of nationwide registers. All-cause mortality, cardiovascular mortality, and the composite of myocardial infarction (MI), stroke, and cardiovascular mortality associated with individual ISs were investigated in patients with or without previous MI by multivariable Cox proportional-hazard analyses including propensity analyses. A total of 107 806 subjects were included, of whom 9607 had previous MI.

Compared with metformin, glimepiride (hazard ratios and 95% confidence intervals): 1.32 (1.24–1.40), glibenclamide: 1.19 (1.11–1.28), glipizide: 1.27 (1.17–1.38), and tolbutamide: 1.28 (1.17–1.39) were associated with increased allcause mortality in patients without previous MI. The corresponding results for patients with previous MI were as follows: glimepiride: 1.30 (1.11– 1.44), glibenclamide: 1.47 (1.22–1.76), glipizide: 1.53 (1.23–1.89), and tolbutamide: 1.47 (1.17–1.84). Results for gliclazide [1.05 (0.94– 1.16) and 0.90 (0.68–1.20)] and repaglinide and [0.97 (0.81–1.15) and 1.29 (0.86–1.94)] were not statistically different from metformin in both patients without and with previous MI, respectively. Results were similar for cardiovascular mortality and for the composite endpoint Conclusion Monotherapy with the most used ISs, including glimepiride, glibenclamide, glipizide, and tolbutamide, seems to be associated with increased mortality and cardiovascular risk compared with metformin. Gliclazide and repaglinide appear to be associated with a lower risk than other ISs.

 

17 comentarios

  1. Gracias Txus, justamente ahora tenemos varios diabéticos en la planta, así como un caso interesante de un debut diabético en una chica de 18 años, y estábamos repasando el tratamiento de la DM (en este caso como iniciar la insulinización). Un saludo! Lledó.

  2. Gracias por el artículo, Txus.

    Parece que las cosas cambian poco respecto a “lo de toda la vida”: la metformina continua siendo el estándar y el tratamiento de primera elección.

  3. ¿Qué dirán ahora los que siguen empecinados en el uso de sulfonilureas como 2º fármaco tras la metformina en el control de la diabetes tipo 2?.
    Lo barato puede salir caro…..
    Un abrazo y Txus gracias por el articulo.
    Vicente.

  4. Estupendo artículo. Gracias por la información
    Yo lo que entiendo del mismo es que el tratamiento de primera elección de la DM tipo II es la metformina y esto no tiene discusión …”
    Pero de la lectura del artículo yo no concluyo nada del segundo escalón. Otro aspecto es que comparan los diferentes fármacos mencionados con la metformina y esto creo que tampoco tiene discusión. En el artículo se habla de monoterapia pero no de asociaciones
    El tema es : después de la metformina ¿ cual es el mejor fármaco para asociar con ella? : SU? Sitaglipinas, etc? glitazonas? Pues depende dónde lo leas. Creo que aquí es dónde está la polémica.

  5. Gracias por el artículo Txus, muy interesante. Pero cuando quedará claro cual es el segundo escalón??A veces nos asaltan muchas dudas al respecto.

  6. Gracias a Txus, por artículos como este que vuelven a abrir polémicas sobre temas importantes. Con el mayor respeto, yo diria que los que seguimos empecinados en dar sulfonilureas tras la metformina, por el momento, seguimos igual de empecinados que la ADA (American Diabetes Association) La NICE, La SED (Sociedad Española de Diabetes) o la Red GEDAPS, Que en sus guias mas actuales (2009-2011) sigue recomendandolo.

    http://care.diabetesjournals.org/content/32/Supplement_1.toc
    http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12165/44320/44320.pdf
    http://www.sediabetes.org/gestor/upload/revistaAvances/331-8%20ADENDUM%20DOC%20CONSENSO.pdf
    http://www.redgdps.org/index.php?idseccion=186

    Respecto al artículo, habla de sulfonilureas en monoterapia (¿las da alguien aún en monoterapia?) y las compara con la metformina. Cuando en realidad el fármaco de elección seria la metformina en monoterapia y se debería comparar la metfrmina+sulfonilureas con otras asociaciones en segunda opción.

  7. Yo sinceramente cada vez utilizo menos las sulfonilureas. Me fijo más en la fisiopatología. Aquella asigantura de 2º de la Facultad. Las Sulfonilureas ( que surgieron por un casual al utilizar sulfamidas ) actúan a nivel de la glucemia basal, al igual que la metformina. Sin embargo la repaglinida, los inhibidores de la dpp4 y los GLP1, actúan en la postpandrial.La postpandrial elevada tiene riesgo de ……

    Sólo veremos si este artículo tiene impacto por ejemplo en los 9 expertos que por ejemplo forman el ADA. Las guías son guías,(orientación para aplicar a casos después concretos y están publicadas antes de la publicación de este artículo, no son dogmas de fe, después cada uno tenemos nuestra propia experiencia.

    Veremos en 2012 y posteriormente con los nuevos fármacos ,con distintos mecanismos de acción ,que están por venir,que no son pocos, que es lo que ocurre.

    Manolo hubo dos fármacos en los que no hubo diferencias estadísticas en el riesgo para la glicazida y la repaglinida frente a la metformina.

    Si la metfomina protege y ofrece protección contra la enfermedad cardíaca. y a otro grupo le damos metformina más sulfonilurea, como sabemos cuanto de malo es esa sulfonilurea si le hemos añadido un fármaco que protege que es la metformina.

    Y si hiciéramos un ensayo cruzado para comparar cuanto nos baja la hb glicosilada, usando un tiempo a un grupo metformina y a otro grupo metfomina más sulfonilurea, y después de un blanqueo al primer grupo le damos sulfonilurea más metformina y al segundo sólo metformina está bien, para ver por ejemplo cuanto nos baja la hb glicosilada , pero no para mortalidad.

    La polémica sigue abierta. De eso se trata , una duda.

  8. En la práctica, como ya habeis comentado, no se altera el enfoque de los pacientes con diabetes tipo 2 para los que ya siguen las instrucciones contenidas en el documento de consenso más reciente de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y de Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) , por lo que las sulfonilureas siempre se propondrán en la segunda instancia.
    Esperando más estudios acerca de las nuevas moléculas (los agonistas de GLP-1 y la DPP-IV por ejemplo), por ahora la metformina se merece ser el fármaco de primera línea en el tratamiento de la diabetes.Tenemos esperanza en los nuevos fármacos aunque faltan más estudios para obtener resultados concretos como por ejemplo el efecto incretinico y la probable acción trófica que estos fármacos puedan ejercer sobre las células beta, donde el medicamento aumenta la proliferación de dichas células.

  9. Hola Txus. Fantástico el artículo que has añadido. Lo que se trata es de seguir en la brecha y abrir la polémica sana, por supuesto.
    No hay duda de que la 1ª opción sigue siendo la metformina. Como 2º escalón es donde cada uno aplica la terapéutica según la experiencia propia.
    Yo cada vez uso menos las SU y me decanto por los nuevos, además la lectura de este artículo aconseja esta utilización.
    Pero bueno, en medicina todo evoluciona. Veremos a ver lo que nos dicen las guías los próximos años… 🙂

    Saludos.

  10. Me sumo a comentario de Mª Jose Monedero ,Manuel Batalla y Totonn.
    Quizás el título del post esté induciendo a confusión y a tomar decisiones respecto a fármacos de 2º escalón, de lo que para nada trata este artículo…q si no me equivoco, compara monoterapias, y eso ya esta claro…

  11. Hola soy Angel Merchante, endocrinólogo del Hospital General. El trabajo que ha generado esta interesante discusión lo comentamos en unas jornada sobre Diabetes y Tiroides realizadas recientemente en Valencia.
    A mí realmente me sorprende que se sigan posicionando a las sulfonilureas en general, como segundo escalón en el tratamiento de los pacientes diabéticos. Creo que la única evidencia que las apoya es que bajan la HbA1c, pero hay muchas más evidencias que aconsejan no utilizarlas máxime asociadas a metformina, que es lo que preconizan las guía de expertos (que ahora utilizan las evidencias a su conveniencia por cierto.)
    PRIMERO: Todos los trabajos que han comparado la asociación de metformina y sulfonilureas han mostrado como esta asociación aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, EMPEZANDO POR EL UKPDS. ¿Por qué ningún trabajo de tratamiento intensivo utilizando sulfonilureas y/o insulina ha demostrado mejorar el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos. Solo lo han demostrado metformina y pioglitazona. ¿De qué mueren los pacientes diabéticos? ¿Sabíais que todos los estudios de combinación de metformina y SU ponen de manifiesto que con una HbA1c < 7.5% se mueren más. Entonces porqué los que hacen las guías recomiendan una HbA1c < 7% y la combinación de Metformina y SU. Me parece surrealista. Claro así luego salen conclusiones del tipo que es mejor bajar la TA y los lípidos que la HbA1c en los diabéticos.
    SEGUNDO: La metformina además de mejorar la glucemia, mejora el peso, no provoca hipoglucemias y mejora el perfil lipídico. ¿Será por todas estas razones por las que mejora el riesgo cardiovascular, o no?. Si tenemos otras opciones diferentes a SU, que mejoran la glucemia, mejoran el peso, no provocan hipoglucemias, mejoran el perfil lipídico y mejoran la glucemia posprandial (factor independiente de riesgo cardiovascular): No es más razonable utilizarlos. Es verdad, todavía no han demostrado en estudios randomizados controlados que disminuyan este riesgo. ¿Debemos por tanto seguir utlizando las sulfonilureas que claramente han demostrado que lo aumentan?
    TERCERO: Las SU en cultivos celulares de células beta aumentan la apoptosis (vamos que disminuyen su supervivencia). Los IDPP4 y los AGLP1 sin embargo aumentan su supervivencia. De hecho en la clínica vemos que la mejor manera de condenar a un paciente a una insulinización precoz es darle sulfonilureas.
    De verdad, los diabéticos ya tienen bastante con esta enfermedad, vamos a hacerle la vida más larga y más fácil. Ahora bien, si es por la pela, pues que venga la Conselleria y me diga que tengo que utilizarlas porque son más baratas y punto, pero no por criterio médico.
    Bueno la próxima puedo añadir la bibliografía. Saludos

    • Interesante aportación Angel, no voy a rebatir todos tus argumentos uno a uno, porque se nos haría excesivamente largo.De todas maneras, solo diré que me sigue llamando la atención, que las principales guias de práctica clínica a nivel mundial, y que no tiene nada que ver con ninguna conselleria, No estén de acuerdo con lo que opinas.

    • Muchas gracias por tu comentario Angel. La verdad es que el artículo presentado por Txus ha generado un interesante y enriquecedor debate
      Una matización: las recomendaciones de la ADA y del Gedaps pueden considerarse como recomendaciones de grupo de expertos
      La GPC de la NICE son guias clínicas de reconocido prestigio a nivel mundial, basadas en artículos con el más alto nivel de evidencia, no están basadas en grupos de expertos, ni en ninguna conveniencia
      Otras GPC muy prestigiosas las escocesas SIGN http://www.sign.ac.uk/pdf/qrg116.pdf
      Manejo de diabetes; Marzo 2010. el esquema terapéutico que aconsejan para la DM tipo 2 es semajante a NICE, ADA, Gepaps
      Tanto la NICE como la SIGN son guias de alta calidad, independientes y rigurosas ( no sólo en diabetes)
      ¿ Están dando todas las GPC más prestigiosas del mundo una información que no es correcta?

  12. Yo estoy de acuerdo con Angel.
    Ahora insisto las guías de evidencia son anteriores a la publicación de este árrtículo. Veremos próximamente las nuevas.
    Ahora si las sulfonilureas como dice Angel, las SU en cultivos celulares de células beta aumentan la apoptosis.
    ¿Los médicos que insisten en utilizarlas están produciendo una apoptosis del pancreas de sus pacientes in vivo.? ufffffffffffffffffffffffffffff

    En cuanto a las guías NICE, hay muchas opiniones sobre ellas…

    Ahora que hacemos con nuestras actualizaciones como médicos,
    ¿ Esperamos a las publicación de la guía o hacemos nuestras propias interpretaciones , y aplicamos lo que se está publicando recientemente ?

    Está bien, como veo en medicina hay muchas opiniones.

  13. Muy interesante el articulo y los comentarios.
    Yo estoy más en la línea de MªJosé y Manolo. Las guías más importantes siguen recomendando las Sulfonilureas como segunda línea de tratamiento. De todas formas creo que es más importante el abordaje individualizado del paciente, su riesgo cardiovascular global y también tener en cuenta sus preferencias. También se debe tener encuenta el coste: los nuevos fármacos son mucho más caros.

    Las incretinas descienden la HbA1c como la acarbosa (1.4%), menos que las SU (1.7%). Pero, no hay que olvidar que la dieta y el ejercicio la descienden 1-2%.

    Las incretinas tienen la ventaja de que no producen hipoglucemia ni aumentan de peso, pero su papel en la morbi-motalidad de la DM todavía no está claro. Por otra parte, la comercialización de la sitagliptina ha seguido un esquema inquietante como bien se señalaba en el Butlletí Groc (vol. 23, nº 3, 2010). http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/asp/bgindex_e.asp

    Más recientemente, la Guía de Diabetes de Nueva Zelanda seguía recomendando las SU como segunda línea: http://www.nzgg.org.nz/

    Por último siempre que se hacen esas recomendaciones tan taxativas, como experto, se debería señalar si existe algún tipo de conflicto de intereses. Actualmente cualquier recomendación de “expertos” o guía clínica, para ser creíble y metodológicamente correcta, debe ir acompañada de la citada declaración.
    Yo no tengo ninguna relación con corporaciones biomédicas con fines de lucro.
    Cordialmente:
    Dantés Tórtola

  14. ¿Alguien se ha leido las Guías que estáis defendiendo? Por ejemplo, las NICE? Y no hablo del algoritmo de resumen, sino del texto, de los fundamentos, de los estudios en los que basa las evidencias y en las conclusiones. En las NICE la razón fundamental de su elección es EL COSTE, y todos los estudios en los que se fundamenta son de eficacia hipoglucemiante a corto plazo. ¿Os imaginías que las Guías NiCE o las del Ministerio de Sanidad nos dicen que todo lo que habían dicho hasta ahora se justificaba en el precio, y que con los datos disponibles hay que cambiar todas la SU a IDPP4 o AGLP1? Pues ese día quebraba el Sistema Público de Salud. Las cosas se harán de forma progresiva evidentemente.
    De todas formas hay Guías que sitúan a las SU como ULTIMA OPCION TERAPEUTICA, p.ej. las de la AAEC (asociación americana de endocrinólogos clínicos), y lo justifican en algo tan obvio como que podemos alcanzar los objetivos de eficacia hipoglucemiante SIN HIPOGLUCEMIAS, SIN AUMENTAR EL PESO Y MEJORANDO LA FUNCIÓN DE LA CELULA BETA con otras opciones. Os invito a leerla.
    Otras Guías como la Canadiense indican que individualicemos tratamiento según objetivos, características de los pacientes y efectos adversos de los fármacos…
    Y además todas las evidencias apuntan que LAS SULFONILUREAS AUMENTAN EL RIESGO CARDIOVASCULAR, y los diabéticos se mueren por esto.

  15. Gracias por el artículo, Txus. es muy interesante.Es la primera vez que escribo algo en este blog, y no puedo evitar leer todos los comentarios y las opiniones de todos. me parecen muy interesantes. Por mi parte, estoy de acuerdo con Angel y con Txus. Puedo decir que mi experiencia con sulfonilureas en casi nula. La verdad es que pienso que los mecanismos fisiológicos de actuación, los perfiles de seguridad y las mejoras asociadas al perfil cardiovascular hacen del resto de farmacos, una excelente opción antes de usar las SU. Respecto a la polemica de las Guías… bueno, todos sabemos en los criterios economicistas a corto plazo que tiene los gobiernos.Quizá si los nuevos farmacos fueran más baratos, la polemica respecto a su uso desapareceria. Yo por mi parte uso también los IDPP-4 que me dan buenos resultados en los pacientes, sobre todo cuando intento tratar los mas precozmente posible a mis pacientes. En fin, la polemica del 2º escalon está servida!! Enhorabuena Txus!

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